Fils de médecins d'origine arménienne, Karen Khachanov commence à jouer au tennis à l'âge de 3 ans. Il est soutenu financièrement depuis le début de sa carrière par son oncle, un homme d'affaires fortuné. En 2012, il s'installe en Croatie à Split pour s'entraîner avec Vedran Martić. Il collabore aussi avec Galo Blanco à Barcelone entre 2014 et 2017. Il est marié depuis 2016 à Veronika Shkliaeva, qu’il a rencontrée à l’âge de 8 ans, et père d'un enfant.