Il se révèle au cours de l'été 2019 durant lequel il joue six finales consécutives dont celle de l'US Open, et remporte les Masters 1000 de Cincinnati, de Shanghai et le tournoi de Saint-Pétersbourg. En 2020, il s'impose au Masters en devenant le premier joueur à battre les numéros 1, 2 et 3 au classement ATP dans un même tournoi. En 2021, Daniil Medvedev remporte l'US Open en battant en finale Novak Djokovic qui était en passe de réaliser le Grand Chelem calendaire, devenant le troisième joueur de tennis russe à être sacré en Grand Chelem, après Ievgueni Kafelnikov et Marat Safin. Il a aussi disputé deux finales à l'Open d'Australie en 2021 et 2022. En février 2022, il devient numéro 1 mondial, mettant ainsi un terme au monopole de dix-huit ans du « Big Four ». Avec l'équipe de Russie, il remporte en 2021 l'ATP Cup et la Coupe Davis.